【最新《Nature》顶压公开一种廉价的广谱抗癌非盈利药】

每分每秒都有人死于癌症，恶性癌症危及全球健康，昂贵的癌症治疗如瘟疫让人恐慌。谁是癌症治疗繁荣发展的幕后推手？谁在拉大普通人享受医疗保健的差距呢？也许，癌症治疗本无需高昂费用……挑战癌症治疗现状，一支跨国科研团队在《Nature》发表最新研究结果，首次公布一种被大制药公司压制近半个世纪的廉价抗癌药物的抗癌机制和3000多名患者的临床试验报告1。

世纪之谜

1961年某个风和日丽的早上，一名38岁的乳腺癌患者看着检验报告，仿佛五雷轰顶：白纸黑字写着癌症已经转移到了骨髓。主治医生也是实在人，劝她道，别治了，出院吧，想吃什么喝什么，趁早享受吧。

回家后，女士很难过，于是借酒浇愁，越喝越多以至于酗酒无度。医生想，转移癌我治不了，戒酒我行啊。于是给她开了双硫仑（disulfiram），商业名叫戒酒硫（Antabuse）。这是一种简单化合物，分子式C10H20N2S4。单独使用一般无毒，但是服药后只要沾酒，哪怕一点点，身体也会产生剧烈反应甚至危及生命，这种表现的学名叫“双硫仑样反应”，从而达到戒酒效果。

出人意料的是，这名癌症晚期患者一边吃戒酒药一边酗酒，竟然又活了10年。1971年才撒手而去，死亡原因是喝醉了坠楼摔死的（酒后误事啊……）。

重点来了，尸检报告显示当年扩散到骨髓的肿瘤全部消融了，只留下很少的癌细胞痕迹。这件案子吸引了无数肿瘤学实验室的注意。

疑点重重

疑点一，癌细胞是被酒精团灭了吗？这种疑虑很快被排除了，大量饮酒如果能治癌，就不存在那么多因为喝酒导致的肝癌了。

疑点二，莫非是双硫仑的原因？患者只服用了这种药，所以很有可能。

科学家们先在动物体内证实了双硫仑的癌细胞杀伤和减缓肿瘤生长能力。1993年，法国肿瘤血液服务（Service Onco-Hématologie）的Oberling F等人在《Biotherapy》报道，采用双硫仑的主要代谢产物，一种金属螯合剂二硫卡钠（ditiocarb sodium，DDTC）辅助免疫疗法对64名非转移性高危乳腺癌患者进行随机双盲试验，随访年限中位数为5年时，DDTC组6例复发，5例死亡；安慰剂组13例复发，12例死亡。接受治疗6年后随访，DDTC组存活率为81%，对照组存活率为55%。DDTC组的无病生存率为76%，对照组为55%。这项小规模临床试验结果显示，DDTC化疗和局部治疗能提高高危乳腺癌患者的生存率2。

（双硫仑分子式）

随后陆续有研究证实“双硫仑-铜离子结合剂疗法”的抗癌效果：2006年，韦恩州立大学Chen D等人在《Cancer Research》报道该疗法能诱导乳腺癌细胞和异种移植肿瘤细胞凋亡3；2011年，捷克Palacky大学Boris Cvek在《DrugDiscover Today》发文强调双硫仑的抗癌潜力4；2014年，南方医科大学Zha J等人在《J Transl Med.》报道双硫仑靶向淋巴恶性肿瘤细胞机理5。

然而，很多患者和医生都不知道双硫仑有抗癌作用。

疑点三，上世纪九十年代就有临床试验证明双硫仑有抗癌能力，为什么几十年过去了却毫无知名度呢？文章作者委婉表示，部分原因是科学家们一直没解开它的抗癌分子机理。（真的吗？）

揭开神秘面纱

12月6日，Palacky大学、丹麦癌症协会研究中心、瑞典Karolinska研究所、加州理工大学等研究机构的众位学者在世界顶级学术期刊《Nature》发声，他们找到了双硫仑疗法消灭癌细胞的确切机制。试问双硫仑正式进入癌症临床治疗辅助药还要多久？

研究人员对2000年至2013年间丹麦全国超过24万癌症患者和其医疗报告进行大规模流行病学分析，围绕3000多名服用了双硫仑的癌症患者展开详细调查。发现其中1177名坚持服用者比中途放弃的患者死亡率低34%。作者认为，双硫仑是一种广谱抗癌利器，对前列腺癌、乳腺癌和结肠癌等其他所有癌症都有效果。

(双硫仑抗癌效果:流行病学和预临床报告)

他们发现，用双硫仑-铜离子膳食补充剂治疗癌症小鼠，双硫仑在体内的主要代谢产物DDTC可形成含铜复合物，该复合物可阻断癌细胞处理错误折叠蛋白的细胞机制。“癌细胞被冻住了，”丹麦癌症学会研究中心的癌症生物学家Jiri Bartek说。“部分因错误蛋白积聚导致的内部压力，最终促进了癌细胞死亡。”

铜复合物是主要抗癌物质

(无蛋白酶体抑制剂，铜复合物即可诱导蛋白酶体抑制样反应)

尽管市面上有一些化疗药物也是靶向上述这种泛素-蛋白酶体系统，例如Bortezomib、Thalidomide、Lenalidomide和Pomalidomide等一线小分子药物。Bortezomib是蛋白酶抑制剂，后三种药物能与cereblon(CRBN)蛋白结合，CRBN激活CRBN E3泛素化连接酶复合物的活性，随后两种转录因子在泛素修饰后发生降解，从而对癌细胞产生毒性。但是与之不同的是，双硫仑只用一种复合物就冻结了整个系统，这解释了双硫仑疗效为何更加出色。

商品名

通用名

主要适应症

美国售价

备注

Revlimid

Lenalidomide

骨髓增生异常综合征相关贫血、多发性骨髓瘤（MM）、套细胞淋巴瘤（MCL）

$128,666/年

Revlimid在2013年的销售额高达42.8亿美元，占总收入的66%。

Pomalyst

Pomalidomide